PARACETAMOL

Farmacocinética/Metabolismo

O paracetamol é absorvido rapidamente ao nível do intestino delgado, ao contrário da absorção gástrica que é insignificante. A velocidade da sua absorção é, no entanto, dependente da velocidade do esvaziamento gástrico, ou seja, quanto mais rápido for o esvaziamento gástrico mais rápida é a absorção do fármaco. Assim sendo, certos fatores como postura, alimentos e doença gastrointestinal podem levar ao atraso da sua absorção e consequentemente ao atraso do início de ação do fármaco.

 

 

O metabolismo do acetaminofeno depende da idade e da dose administrada. Em jovens adultos saudáveis tem um tempo de semi-vida plasmática de cerca de 2 horas, a sua ligação a proteínas plasmáticas é desprezável e a conjugação com ácido glucurónico é a sua principal via metabólica. Em recém-nascidos e jovens crianças a conjugação com ácido glucurónico é deficiente, ocorrendo prolongamento do tempo de semi-vida, e a conjugação com ácido sulfúrico assume a via metabólica dominante. Em idosos, nos quais o metabolismo está comprometido, o tempo de semi-vida aumenta para cerca de 2,17 horas.

 

 

 

O paracetamol é metabolizado essencialmente no fígado, via conjugação com ácido glucurónico (60%) e ácido sulfúrico (35%), e algum metabolismo pode ocorrer no intestino e nos rins. Após 24 horas 90-100% do fármaco é recuperado na urina sob a forma de conjugados, e apenas 2-5% é excretado inalterado. Uma pequena quantidade sofre N-hidroxilação no citocromo P450 (principalmente pela CYP2E1, e em menor extensão pela CYP3A4 e CYP1A2) dos hepatócitos com formação de N-acetil-p-aminobenzoquinonaimina (NAPQI).

 

Em situações normais o NAPQI combina-se com grupos sulfidrilo da glutationa hepática, com posterior formação de um conjugado de cisteína e de ácido acetaminofeno-3-mercaptúrico, sendo estes dois últimos excretados na urina.

No entanto, na presença de elevadas quantidades de paracetamol, as vias de conjugação com os ácidos glucurónico e sulfúrico podem ficar saturadas e, como tal, o metabolismo deste excesso de paracetamol é desviado para o citocromo P450. Isto leva ao aumento da conversão de paracetamol a NAPQI, com consequente combinação com a glutationa hepática. Após depleção da glutationa, as moléculas de NAPQI reagem diretamente com grupos sulfidrilo proteicos, alquilam o DNA e RNA, provocam lipoperoxidação, entre outros efeitos tóxicos que consequentemente causam necrose celular.